跨國藥企扎堆罕見病，孤兒藥“無人區(qū)”成藍海

　　日前，據(jù)外媒消息，默沙東將以110億美元（折合人民幣超700億元）收購制藥公司Acceleron，這是一家針對罕見病孤兒藥研發(fā)的公司，此次收購標志著默沙東在罕見病領(lǐng)域的突破性布局。

　　近年來，跨國頭部藥企紛紛涉足這一領(lǐng)域，創(chuàng)下過各種大額并購歷史。

　　2018年4月，武田制藥以650億美元收購罕見病巨頭公司夏爾；2020年12月，阿斯利康以390億美元收購罕見病巨頭公司Alexion；加之羅氏等其他企業(yè)的相關(guān)收購，近5年來罕見病領(lǐng)域收并購案金額累計早已遠超千億美金。一直以來，罕見病因研發(fā)難、受眾狹窄，以及研發(fā)成本帶來的天價，本來是各大頭部藥企避而不談的研發(fā)方向。但看近年來頭部藥企巨額投入的表現(xiàn)，罕見病之下這塊曾經(jīng)的創(chuàng)新藥“無人區(qū)”，似乎要迎來真正的開拓大軍了。

　　01“無人區(qū)”地下，盡是“寶藏”

　　盡管小眾，但孤兒藥市場規(guī)模，其實十分可觀。在美國，已確定的罕見病已超過7000種，病人群體超20萬，是抑郁癥患者人數(shù)的將近兩倍。FDA每年批準孤兒藥的數(shù)量藥品開銷占藥品總開銷超10%，達到450億美元以上。據(jù)醫(yī)藥市場調(diào)研機構(gòu)Evaluate   Pharma發(fā)布的《2019年孤兒藥報告》，2018年全球孤兒藥市場規(guī)模約為1310億美元，這個規(guī)模會以12.3%的年復(fù)合增速增長；到2024年其市場規(guī)模將達到2420億美元，占到全球處方藥市場份額的五分之一。

　　而在中國，罕見病市場則存有大量空白。2018年國家衛(wèi)健委等五部門聯(lián)合發(fā)布了《第一批罕見病目錄》，首次明確了121種罕見病，影響患者超過300萬人，被業(yè)內(nèi)視為國內(nèi)罕見病領(lǐng)域“開荒性”重磅文件。但在實際用藥方面，目前在中國已上市的罕見病藥物僅有68款，其中有46款納入國家醫(yī)保，涉及23種罕見病適應(yīng)癥，占罕見病種類總數(shù)不足20%。也就是說，121種罕見病中，超過80%的疾病類型患者面臨無藥可用的現(xiàn)狀。

　　據(jù)業(yè)內(nèi)相關(guān)人士分析，從研發(fā)角度來說，罕見病藥物從臨床到獲批的成功概率較高，相比其他適應(yīng)癥時間要短。而從投資價值上來說，孤兒藥對上市企業(yè)估值大有裨益，因為一旦成功上市，它就會成為適應(yīng)癥領(lǐng)域中的“王炸”。2019年，諾華的一款名為Zolgensma、治療“脊髓性肌萎縮癥”（即“SMA”）的基因療法藥物獲批上市，標價210萬美元，約合人民幣1469萬元，被認為是“史上最貴藥”。不過價格并沒有成為它的阻礙。2021年上半年，Zolgensma已經(jīng)實現(xiàn)了6.34億美元的銷售收入，同比增幅69%。

　　同時，截至目前Zolgensma已經(jīng)在多達41個國家獲批，未來還將可能被更多國家批準上市并能被醫(yī)保覆蓋；在美國、歐洲等發(fā)達國家和地區(qū)，它不僅可以是治療性藥物，還有作為新生兒“SMA”篩查技術(shù)常駐醫(yī)療體系的能力?？鐕幤髠円苍S正是看到了這一市場潛力，因此才紛紛加碼，不惜巨額并購涉足罕見藥研發(fā)領(lǐng)域。在罕見藥領(lǐng)域的研發(fā)投入，不僅會為藥企帶來專利收益、領(lǐng)域壟斷性市場份額，還會因為提供了某一種類罕見病幾乎唯一的有效醫(yī)療資源，為企業(yè)帶來一定的社會聲望。

　　02“無人區(qū)”雖沃土，但開墾難度大

　　研發(fā)成功概率高、定價優(yōu)勢大、市場前景廣闊，三大利好因素可能會讓人產(chǎn)生疑惑：這么好的創(chuàng)新藥管線方向，怎么可能至今還幾乎是片“無人區(qū)”？實際上，上述邏輯往往停留在“幻想很美好，現(xiàn)實很骨感”的程度。聽起來很劃算的買賣，有諸多限制性因素。

　　首先，罕見病市場發(fā)展有一個重大問題，即為，如何發(fā)現(xiàn)患者？藥再好——千里馬遇不到伯樂，也只能“駢死于槽櫪之間”。據(jù)罕見病行業(yè)相關(guān)人士分析，因為醫(yī)療技術(shù)不完善、社會普及程度低，許多罕見病因為癥狀復(fù)雜且病例稀少，診斷難度大，大多患者都是被當(dāng)做普通疾病患者治療，根本就不會被發(fā)現(xiàn)。

　　據(jù)2020年中國罕見病綜合社會調(diào)研，超3.86萬名中國醫(yī)務(wù)工作者的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示：有1770名醫(yī)療工作者從未聽說過罕見病，占比4.6%；超2.35萬名醫(yī)療工作者聽說過但不了解，占比60.9%?？梢?，在社會普遍觀念甚至醫(yī)療行業(yè)中，罕見病都還處于某種“無人知曉”的狀態(tài)中。如此沒有病例與經(jīng)驗積累的“無人區(qū)”，便不僅包括罕見病的藥物研發(fā)領(lǐng)域，還包括罕見病的整個疾病診療、到引進上市、醫(yī)保支付、社會接納和社會支持領(lǐng)域。

　　可以說，罕見病患者一直以來都是病人群體中的邊緣群體，受資源稀缺性影響，他們獲得社會支持的可能性從來都微茫。在美國，每位罕見病患者平均需要經(jīng)歷多達8位醫(yī)生、誤診過3次且長達六七年時間的診療過程，才能幸運地被確診。在中國，根據(jù)中國罕見病聯(lián)盟針對20804名中國患者的調(diào)查，42.0%的患者表示曾被誤診過。例如，誤診比例最高的病種——純合子家族性高膽固醇血癥和糖原累積?、蛐停嬝惒。?mdash;—就很容易被診斷為普通的慢性疾病。

　　這種對“疑難雜癥”的大海撈針，無疑加大了藥企的銷售難度。往常的人海推銷、代金推銷策略都不適用，據(jù)業(yè)內(nèi)有關(guān)人士分析，如果醫(yī) 院無法做到鏈接患者與藥品的工作，就說明這一病種仍在開拓期，需要復(fù)合型人才與多方機構(gòu)合作，搭建起標準化的診療模式的。

　　潛在病人中只有極少數(shù) 確 診，本身就稀釋了孤兒藥的流通價值，更殘酷的還有，能支付得起孤兒藥的患者也寥寥無幾。找到病人后，還有藥品的成本與定價問題。在中國，這個問題更明顯地呈現(xiàn)在藥品與醫(yī)保納入過程中。

　　眾所周知，中國醫(yī)療保障體系是一個基礎(chǔ)保障體系，難以支持“天價”定價，因此許多產(chǎn)品都經(jīng)歷過“賣不出去”的情況。例如，UniQure公司研發(fā)的用于治療脂蛋白脂酶缺乏遺傳病的藥物Glybera（2012年歐洲藥品管理局批準的首個基因療法），就因其高昂定價（每劑130萬美元）不得不被醫(yī)保拒之門外，而僅靠醫(yī)保外市場很難收回成本。

　　而且，盡管每年都有新的罕見病藥品品種納入醫(yī)保目錄，但目錄收入的罕見病藥品年治療費用幾乎全部低于70萬元。醫(yī)藥咨詢公司IQVIA艾昆緯中國曾統(tǒng)計，地方罕見病大病報銷封頂線中位值是45萬元/年，醫(yī)療救助最高限額是30萬元/年。價格，一直都是創(chuàng)新藥進入醫(yī)保目錄的隱形門檻。2020年醫(yī)保談判時，年治療費用超過30萬元的均與醫(yī)保目錄無緣。所以，盡管全球每時每刻有2.63億～4.46億患者要接受罕見病的挑戰(zhàn)，但這一市場也不是輕易就可以被補足和開發(fā)的。

　　03創(chuàng)新藥低垂市場已卷，罕見病成新戰(zhàn)場

　　盡管難，但罕見病市場的興起已成定局。它的背后是人類不斷創(chuàng)新的科學(xué)進步邏輯。當(dāng)社會認知、技術(shù)與生產(chǎn)水平達到一定程度，也就是俗話說“天時地利人和”的時候，在人類文明前方的“無人區(qū)”就一定會迎來開拓的機會。其中，“天時地利人和”首先體現(xiàn)在各國政策重視程度上，因為政策面的信息不能基于假設(shè)，而都基于事實考量。

　　海外的罕見病研發(fā)，從一開始到最終上市都享受政策優(yōu)惠，為了鼓勵藥企研發(fā)孤兒藥，全球市場都在一定程度上認可了其“天價”需求。1983年，美國出臺《孤兒藥法案》，法案通過了罕用藥研發(fā)稅費減免、自主定價、快速審批和上市后7年內(nèi)市場獨占期等激勵政策。至今，孤兒藥上市數(shù)量從10種迅速增至近500種。

　　中國踏足這一領(lǐng)域要晚一些。2017年開始，我國陸續(xù)出臺罕見病及孤兒藥研發(fā)和審批的相關(guān)利好政策，2018年《第一批罕見病目錄》正式加速推動海外罕見病藥物審批。到2019年，孤兒藥Spinraza的上市審評歷時僅用了173天。

　　據(jù)業(yè)內(nèi)有關(guān)人士回憶，去年和前年（即2019和2020年）的罕見病交流活動，均有國家藥監(jiān)局、醫(yī)保局、衛(wèi)健委、工信部等相關(guān)領(lǐng)導(dǎo)到會。這說明社會普遍開始共情和關(guān)注處在邊緣的罕見病患者群體，政 府覺察后迅速作出了反應(yīng)，而一旦認知確立，政策和市場就一定會隨之打開。

　　除了政策和上文中提到的市場前景，創(chuàng)新藥企投身孤兒藥研發(fā)的另一個重大原因還在于，現(xiàn)有的一波創(chuàng)新藥紅利期已然進入尾聲。

　　在創(chuàng)新藥領(lǐng)域，從慢病治療、腫瘤治療到現(xiàn)在分子研究和基因療法的慢慢興起，創(chuàng)新藥低垂市場的果實已經(jīng)被悉數(shù)摘取，要想“大者恒大”，頭部創(chuàng)新藥企的再創(chuàng)新時機已到。以默沙東為例，它的巨額罕見病公司并購便意在提前布局，以防創(chuàng)新藥紅海靶點扎堆、失去競爭力。

　　雖然默沙東的明星產(chǎn)品K藥已經(jīng)且仍將為其帶來巨大利潤，但此類創(chuàng)新藥管線范圍有限、專利時效確定。如果不在新的前景賽道上添磚加瓦，那么后進扎堆的仿制藥廠，就會將曾經(jīng)的龍頭企業(yè)淹沒在歷史的流水線上。

　　不斷探索、不斷創(chuàng)造，不僅是創(chuàng)新藥企業(yè)的發(fā)展邏輯，一旦開拓成功，藥企迎來的就將是廣闊藍海。